Amyloidose des herzens therapie

Kardiale Amyloidose rückt aufgrund verbesserter Diagnostik und Therapie in letzter Zeit immer mehr in das Interesse von Kardiologen. Der folgende Artikel beschreibt ausführlich die Diagnose, Behandlung und Überwachung der kardialen Amyloidose.

Ätiologie

Die Ätiologie der kardialen Amyloidose beruht auf der Ablagerung überschüssiger Proteine ​​in Form von Amyloidfibrillen im Herzgewebe. Amyloidablagerungen beschränken sich nicht nur auf das Herzgewebe, sondern können sich im Allgemeinen auch in anderen Organen wie den Nieren, der Haut, den Weichteilen und der Leber ansammeln.

Im Folgenden werden die beiden wichtigsten Formen der kardialen Amyloidose ausführlich besprochen: AL-Amyloidose und ATTR-Amyloidose. AL-Amyloidose ist die übermäßige Produktion von Proteinen durch leichte Immunglobulin (Ig)-Ketten im Zusammenhang mit hämatologischen Erkrankungen wie monoklonaler Gammopathie oder multiplem Myelom.

Dies führt zu einer übermäßigen Produktion von Ig-Leichtketten vom Typ Kappa (ca. 20 %) oder Lambda (ca. 80 %) in Plasmazellen. Überschüssig produzierte Proteine ​​fallen aus und bilden im Gewebe Amyloidfibrillen. Die Inzidenz der AL-Amyloidose in Nordamerika beträgt etwa 1:100.000 pro Jahr.¹ In etwa 50-70 % der Fälle ist das Herz betroffen, in anderen Fällen betrifft die AL-Amyloidose häufig die Nieren.²
Die zweite wichtige Krankheitseinheit der kardialen Amyloidose ist die Transthyretin-bedingte Amyloidose (TTR).

Transthyretin wird als Protein in der Leber produziert und dient physiologischerweise als Transportprotein für das Schilddrüsenhormon Thyroxin bzw. Retinol (Vitamin A). Es kommt im Serum in Form eines Tetramers vor und dissoziiert in Monomere, die in Form von Amyloidfibrillen im Gewebe abgelagert werden können. Einerseits können bestimmte Genmutationen zur Bildung eines defekten Transthyretin-Proteins führen, das als mutierte Form der TTR-Amyloidose (ATTRm) bezeichnet wird, andererseits kann eine verstärkte Dissoziation von Tetrameren in Monomere im Alter zur senilen Form der ATTR-Amyloidose (ATTRwt) führen.

Die ATTRwt-Amyloidose ist zahlenmäßig viel häufiger als die ATTRm-Form.

Prognose und Häufigkeit

Die Prognose bei kardialer Amyloidose ist schlecht und die Sterblichkeitsrate innerhalb von 5 Jahren kann auf etwa 2,5 Jahre geschätzt werden. 60 %.³ Kürzlich wurden eine Reihe von Studien zur Inzidenz der ATTR-Amyloidose bei verschiedenen Patientengruppen veröffentlicht.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Gonzales-Lopez et al. zeigte, dass bei Patienten mit HFpEF, einer hinteren Wandstärke von mindestens 12 mm und einem Alter > über einen Zeitraum von 60 Jahren bis zu 13 % der Patienten eine ATTRwt-Amyloidose hatten.⁴ Eine gleichzeitige ATTR-Amyloidose wurde auch in bis zu 16 % der Fälle bei Patienten beobachtet, die eine TAVI wegen einer Aortenklappenstenose erhielten Aorta.⁵ Verbesserte Diagnosealgorithmen haben in den letzten Jahren zu einem deutlichen Anstieg der Zahl der ATTRwt-Diagnosen geführt.

Diagnose

Die Diagnose einer kardialen Amyloidose basiert einerseits auf klinischen Symptomen, körperlicher Untersuchung, EKG und Laboruntersuchungen; Andererseits spielen bildgebende Verfahren wie die transthorakale Echokardiographie (TTE), die kardiale Magnetresonanztomographie (Herz-MRT) und neuerdings auch die DPD-Knochenszintigraphie eine wichtige Rolle (Abb).

Zur Sicherung der Diagnose sollte bei Zweifeln und inkonsistenten Ergebnissen eine invasive Herzkatheteruntersuchung mit Myokardbiopsie durchgeführt werden. Viele Patienten entwickeln Symptome einer Herzinsuffizienz wie Kurzatmigkeit, Schwellung der Beine, verminderte Leistungsfähigkeit und niedrigen Blutdruck oder aufgrund von Erregungsleitungsstörungen wie Schwindel oder sogar Ohnmacht.

Typische Leitsymptome der AL-Amyloidose sind periorbitale Blutungen und eine vergrößerte Zunge mit Abdrücken von Zahnreihen (Makroglossie), wie bei H. a. Amyloidablagerungen. Bei der ATTR-Amyloidose kommt es zum Karpaltunnelsyndrom in Form von H. a. wird auch häufig beobachtet. Beteiligung der Weichteile der Arme, die oft viele Jahre lang Herzsymptomen vorausgehen kann.

 

 

Das EKG zeigt häufig einen Pseudoinfarkt der Niederspannungs-Q-Wellen in V1-V3 (ca.

50 %), Vorhofflimmern, Erregungsleitungsstörungen wie AV-Blockaden und Bilder von Rechts- und Linksschenkelblockaden.⁶
Laborparameter der Nieren- und Leberfunktion sollten das kardiale Troponin und der Herzinsuffizienzmarker NT-proBNP bestimmt werden. In V.a. Bei AL-Amyloidose sollte eine Elektrophorese der Proteine ​​in Blut und Urin durchgeführt und der Gehalt an freien Leichtkettenproteinen bestimmt werden.
Die Echokardiographie zeigt häufig ein typisches Bild einer hypertrophen Kardiomyopathie mit restriktiver Kardiomyopathie.

Typischerweise beträgt die Wandstärke > 14 mm, zeigt diastolische Dysfunktion mit E/e´ Koeffizient > 13, vergrößerte Vorhöfe und, bei Dehnungsmessung, verringerte Längsdehnung in den basalen und mittelventrikulären Segmenten im Vergleich zur normalen apikalen Dehnung.⁷ Perikarderguss und damit verbundene Rechtsherzbelastung mit pulmonaler Hypertonie können ebenfalls unspezifische Manifestationen einer kardialen Amyloidose sein.
Herz-MRT zeigt oft subendokardiale Streuflecken in Form von Gadoliniumionen mit später Verstärkung (LGE), verlängerte T1-Relaxationszeit und erhöhtes extrazelluläres Volumen aufgrund erhöhter Amyloidablagerungen.⁷ Die kardiale MRT zeigt eine hohe Sensitivität (86-88 %) und Spezifität (80 %) bei der Erkennung von kardialer Amyloidose.

Obwohl Herz-MRT zur Erkennung von V.a. verwendet werden kann. Eine kardiale Amyloidose kann nachgewiesen werden, es kann jedoch keine eindeutige Schlussfolgerung über die Ätiologie (AL vs. ATTR-Amyloidose) gezogen werden.
Unter Verwendung des in der Abbildung gezeigten Diagnosealgorithmus sollte bei klinischem Verdacht aufgrund der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, pathologischer Befunde im EKG oder weiterer kardialer Bildgebung wie Echokardiographie oder Herz-MRT eine Proteinelektrophorese mit freier Proteinelektrophorese durchgeführt werden, um zwischen AL- und ATTR-Amyloidose zu unterscheiden.

Serum und Urin werden gemessen und eine DPD-Knochenszintigraphie wird durchgeführt.
Die Implementierung der DPD-Knochenszintigraphie in den Diagnosealgorithmus für kardiale Amyloidose hat die Erkennung von ATTRwt-Amyloidose erheblich erleichtert und eine frühere Diagnose der Krankheit ermöglicht. Die DPD-Knochenszintigraphie hat eine extrem hohe Sensitivität von 92-95 % und eine sehr hohe Spezifität von etwa 95 % für die Diagnose einer ATTR-Amyloidose, da der radioaktiv markierte Tracer spezifisch an die Amyloidfibrillen bindet.7 Dies bedeutet, dass eine hohe Vorhersage für das Vorliegen einer ATTR-Amyloidose erzielt werden kann, während die DPD-Szintigraphie bei Patienten mit AL-Amyloidose in der Regel negativ ausfällt Ergebnis.
Zur weiteren Differenzierung der ATTRwt- und ATTRm-Amyloidose werden in unserer Spezialambulanz Patienten auch auf Mutationen im Transthyretin-Gen getestet.

Bei diagnostischer Unsicherheit, z.B. B. bei erhöhter Konzentration an freien Leichtketten im Serum/Urin und positiver DPD-Szintigraphie sollte zur Sicherung der Diagnose eine Endomyokardbiopsie durchgeführt werden. Dies ermöglicht eine eindeutige Erklärung der Ätiologie der Amyloidose mithilfe spezifischer Antikörper gegen ATTR- oder AL-Amyloid-Leichtketten.

Behandlung

Die Behandlung der kardialen Amyloidose umfasst zunächst eine symptomatische Behandlung mit Flüssigkeitsrestriktion und der Gabe von Diuretika, insbesondere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), bei erhöhtem Lungendruck und Herzstenose.

Es ist zu beachten, dass Betablocker aufgrund der negativen Chronotropie bei restriktiver Kardiomyopathie häufig nicht gut vertragen werden, da sie insbesondere bei Belastung, wenn das Schlagvolumen bereits gering ist, eine ausreichende Steigerung des Herzzeitvolumens verhindern können.

Auch die Gabe von ACE-Hemmern wird oft schlecht vertragen, da Patienten mit diastolischer Dysfunktion aufgrund des geringen Schlagvolumens tendenziell einen niedrigen Blutdruck haben. Wenn jedoch auch die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigt ist, sollte eine Behandlung versucht werden.
Die spezifische Behandlung der kardialen Amyloidose hängt von der Ätiologie ab.

Im Falle einer AL-Amyloidose sollte der Patient immer mit einem Hämatologen/Onkologen konsultiert werden. Für jüngere Patienten bietet sich eine hochdosierte Melphalan-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation, auch in Kombination mit einer möglichen Herztransplantation, an. Ansonsten werden Chemotherapien mit Melphalan und Kortison, ggf. in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib, eingesetzt, um freie Leichtketten produzierende Plasmazellen gezielt zu eliminieren.⁶
Auf dem Gebiet der ATTR-Amyloidose wurden in den letzten Jahren enorme Fortschritte erzielt.

Der grundlegende Ausgangspunkt bei der Behandlung der ATTR-Amyloidose ist die Reduzierung der Bildung des pathologischen Proteins Transthyretin durch Antisense-Oligonukleotide in Form von siRNA.⁸ Eine weitere vielversprechende Therapieoption ist die Stabilisierung von Transthyretin-Tetrameren, um die Dissoziation in Monomere zu reduzieren, die sich in Form von Amyloidfibrillen im Gewebe niederschlagen und zu Fibrose führen.

Herz.
Auf dem ESC-Kongress im vergangenen Jahr in München wurde erstmals eine große klinische Studie mit 441 Patienten mit ATTRwt und ATTRm vorgestellt, die einen Überlebensvorteil der medikamentösen Therapie mit Tafamidis im Vergleich zu Placebo zeigte. Im Fall der ATTR-Amyloidose wurde eine Reduzierung der Mortalität um 30 % und eine Reduzierung der Krankenhauseinweisungen um 32 % beobachtet.⁹
Grüntee-Inhaltsstoffe in Form von konzentrierten Grüntee-Kapseln können ebenfalls eine stabilisierende Wirkung auf den Krankheitsverlauf haben.¹⁰

Klinische Überwachung

Im Hinblick auf die klinische Überwachung bei bestätigter Herzkrankheit Amyloidose sind prognostische Indikatoren sehr nützlich.

Für den modifizierten AL-Mayo-Score werden drei Laborwerte cTnT ≥ 25 ng/l, NT-proBNP ≥ 1800 ng/l und freie Leichtkettendifferenz dFLC ≥ 18 mg/ml herangezogen, um eine prognostische Aussage zum Überleben bei AL-Amyloidose zu treffen.¹¹ Hier gibt es für jeden pathologischen Laborwertpunkt 1, 3 Punkte repräsentieren die schlechteste Prognose, entsprechend dem Stadium IV.
Ein ähnliches Ergebnis wurde von Gillmore et al.

erzielt. gegenüber ATTR-Amyloidose. Dabei werden bei der Beurteilung der Prognose eGFR ≤ 45 ml/min/1,73m2 und ein erhöhter NT-proBNP-Wert ≥ 3000 ng/l berücksichtigt.¹² Zur Vorhersage des Verlaufs, insbesondere bei spezifischer Therapie, z.B.: Um das Ergebnis besser einschätzen zu können, z.B. Bei Tafamidis empfehlen wir halbjährliche Kontrolluntersuchungen bei den oben genannten Personen.

Prognoseparameter und Durchführung einer TTE und gegebenenfalls einer Herz-MRT und einer DPD-Knochenszintigraphie, um die Wirksamkeit der Therapie besser beurteilen zu können.

Zusammenfassung

Eine kardiale Amyloidose hat eine schlechte Prognose und sollte daher so früh wie möglich diagnostiziert werden. Die beiden Hauptformen sind AL- und ATTR-Amyloidose, die beide zur Ablagerung von Amyloidfibrillen im Herzen führen.

Neben einer klinischen körperlichen Untersuchung (periorbitale Blutung, Makroglossie, Karpaltunnelsyndrom), Anamnese und EKG ist die Herzbildgebung mittels Echokardiographie und Herz-MRT ein Durchbruch bei der Bestätigung klinischer Verdachtsmomente. Eine weitere Differenzierung von AL- und ATTR-Amyloidose ist durch Proteinelektrophorese und Bestimmung freier Leichtketten in Serum und Urin (AL-Amyloidose) sowie DPD-Knochenszintigraphie bei V.

a. möglich. ATTR-Amyloidose. Die Behandlung der AL-Amyloidose umfasst eine Chemotherapie mit/ohne autologer Stammzelltransplantation sowie spezifische Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib gegen Plasmazellen. Derzeit gibt es eine lebensverlängernde Therapie der ATTR-Amyloidose mit Tafamidis. Weitere Fortschritte bei der Optimierung der Therapie sind in naher Zukunft zu erwarten.

 

ATTRm = eine mutierte Form der Transthyretin-Amyloidose; ATTRwt = senile (Wildtyp) Transthyretin-Amyloidose; NT-proBNP = NT-pro-brain natriuretisches Protein; HFpEF = Herzinsuffizienz mit anhaltender Ejektionsfraktion; MRA = Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten; MRT = Magnetresonanztomographie, cTNT = kardiales Troponin T; siRNA = kleine interferierende Ribonukleinsäure

1 Kyle RA et al., Blood 1992; 79(7):1817-22

2 Gertz MA et al., Am J.

Hematol 2005; 79(4):319-28

3 Rosmini S et al., Heart 2017; 103(4):300-6

4 Gonzalez-Lopez E et al., Eur Heart J 2015; 36(38):2585-94

5 Castano A et al., Eur Heart J 2017; 38(38):2879-87

6 Siddiqi OK et al., Trends Cardiovasc Med 2018; 28(1):10-21

7 Falk RH et al., Circ Cardiovasc Imaging 2014; 7(3):552-62

8 Benson MD et al, N Engl J Med 2018; 379(1):22-31

9 Maurer MS et al., N Engl J Med 2018; 379(11):1007-16

10 Kristen AV et al., Clin Res Cardiol 2012; 101(10):805-13

11 Kumar S et al., J Clin Oncol 2012; 30(9):989-95

12 Gillmore JD et al., Eur Heart J 2018; 39(30):2799-806